隨著近年來的醫學發展，膽囊癌逐漸被人們認識。目前對于膽囊癌的病因尚不清楚，臨床觀察膽囊癌常與膽囊良性疾患同時存在，最常見是與膽囊結石共存。多數人認為膽囊結石的慢性刺激是重要的致病因素。Moosa指出"隱性結石"5－20年后，發生膽囊癌者占3．3％－50％。
    國內大宗資料報告20％－82．6％的膽囊癌合并有膽結石，國外報告則高達54．3％－100％。癌腫的發生與結石的大小關系密切，結石直徑小于10mm者癌發生的幾率為1．0，結石直徑20－22mm者的幾率為2．4，結石直徑、在30mm以上者的幾率可高達10％。還有人提出膽囊癌的發生可能與病人的膽總管下端和主胰管的匯合連接處存在畸形有關，因有此畸形以致胰液進入膽管內，使膽汁內的胰液濃度提高，引起膽囊的慢性炎癥，粘膜變化生，最后發生癌變。
    危險因素是指能增加某個人患上某種疾病(比如癌癥)的機會。不同種類的癌癥有不同的危險因素。例如，沒有保護措施的照射強陽光就是皮膚癌的危險因素。吸煙是肺部，口腔，喉部，結腸，膀胱，腎臟，和其他幾個器官患上癌癥的危險因素。但是，有危險因素甚至同時有好幾個危險因素并不能說明這個人將會患上該種疾病。還有些人患病，并沒有已知的任何一項危險因素。科學家們已經發現有幾種能發展成為膽囊癌的危險因素。許多都與膽囊的慢性感染有關。
    1、膽石病與膽囊癌的關系
    膽囊癌患者常合并有膽囊結石，其合并率在歐美為70％～80％，日本為58．8％，我國為80％。膽囊癌好發于易被結石撞擊的膽囊頸部，并多發于患結石時間10年以上，故認為膽囊結石與膽囊癌關系密切。結石直徑大于3cm者，膽囊癌發病的危險性比直徑小于1cm者大10倍。有人認為膽石中含有致癌因子，但缺乏確切的證據，且膽石癥患者中膽囊癌發生率僅1％～2％。因此，膽石與膽囊癌之間有無明確的因果關系，目前尚不明確。
    Strauch從18篇文獻中統計膽囊癌與膽石的關系為54．3％～96．9％。Jones報告3/4膽囊癌伴有膽石，Balaroutsos等報告膽囊癌病例77％伴有膽石。Priehler與Crichlow復習文獻2000例膽囊癌伴有膽石者占73．9％。動物實驗證明從膽酸、去氧膽酸、膽固醇制備的甲基膽蒽(Methyl- cholanthrene)做成丸劑植入貓的膽囊，可以形成膽囊癌。Lowenfels認為膽道腫瘤的發生，與這些臟器的梗阻、感染，致使膽酸轉化為更活躍的物質有關。Hill等在2/3的膽石中發現梭狀芽孢桿菌，這種細菌可使膽酸脫氧化后轉化為去氧膽酸和石膽酸，二者是與多環芳香碳氫化物致癌因素有關物質。膽石可引起慢性炎癥，膽囊鈣化的瓷膽囊(procellaneous gallbladder)惡變率高。但是，膽囊結石的長期慢性刺激，是否誘發膽囊癌，尚未得到充分的證明，只可以說膽石可使膽囊癌發病率增多。美國印第安人婦女膽石病20年，膽囊癌發病率由0．13％上升至1．5％。Nervi等應用Logistic回歸模式計算出膽石患者膽囊癌發生率比無結石者高出7倍。
膽囊癌患者中40％～50％有慢性膽囊炎癥。有人研究膽囊切除標本發現，膽囊慢性炎癥嚴重組比不嚴重組的異型細胞增殖和惡性變的比率高；在非癌部位有很高的腸上皮化生率；在癌灶內有類似腸上皮的腫瘤結構，從而認為腸上皮化生是發生癌變的重要病變。膽囊癌的發生可能是：正常膽囊黏膜→慢性膽囊炎(含結石)→腸上皮化生→分化型膽囊癌(腸型癌)的發生發展過程。
2、膽囊良性息肉與腺瘤和膽囊癌的關系
Sawyer報告29例膽囊良性腫瘤，其中4例惡變。他復習了近20年文獻資料，認為膽囊腺瘤是癌前病變。膽囊腺瘤多單發，有蒂，癌變率約10％。若合并膽囊結石則癌變的危險性增加。有研究發現，直徑小于12mm者，多為良性腺瘤；直徑大于12mm者，多為惡性病變。所有原位癌和19％的浸潤癌有腺瘤成分，從而認為腺瘤有癌變的可能。
Yamagiwa及Tomiyama研究1000例膽囊的組織學檢查，不含膽石者有4％腸化生現象，含有膽石病例，腸化生者占30．6％，發育異常者69．8％，膽囊癌占61．1％。36例膽囊癌的組織中，發育異常與腺瘤分別為22．2％與8．3％。所以認為腸化生到發育異常到膽囊癌，可能有發病順序的意義。
膽囊腺肌增生癥 以往認為膽囊腺肌增生癥無惡變可能，但近年陸續有膽囊腺肌增生癥患者發生膽囊癌的報道，目前已被確認為膽囊癌的癌前病變。
3、膽胰管合流異常與膽囊癌發病的關系
Kinoshita及Nagata研究，膽胰管匯合共同通道超過15mm，出現胰膽反流，稱為膽胰合流異常。許多作者指出膽胰管不正常的匯合，使膽囊癌的發病率上升。胰膽管匯合部畸形時，胰液長期反流使膽囊黏膜不斷破壞，反復再生，在此過程中可能發生癌變。有報道，ERCP檢查發現膽囊癌患者中，有16％合并胰-膽管匯合部畸形。Kimura等報告96例膽囊癌經造影證實65例膽胰管合流異常，同時觀察65例膽胰合流異常者，16．7％合并膽囊癌，對照組641例膽胰管匯合正常者，膽囊癌發生率為8％。另一組報告膽胰管合流異常者，膽囊癌發生率為25％，正常匯合組635例，膽囊癌發病率為1．9％。
4、傷寒癥：
受沙門氏菌慢性感染的病人或者攜帶該種疾病的病人患上膽囊癌的機率很大，是沒受感染的病人6倍。傷寒癥在美國很少見，每年不到600例病人
5、工業或者周圍環境的化學物質：
動物實驗表明一種亞硝胺類化學物質能引起膽囊癌。在橡膠園和金屬工業工作的人比普通環境下的人更容易患該病。
6、肝胰壺腹的異常或者膽管異常：
肝胰壺腹是連接膽管(從肝臟和膽囊運送膽汁)和胰腺管(從胰腺運送消化液)的區域。此處異常是指它們連接失常。有這種異常的病人通常有很高患上膽囊癌的風險，并且通常酸性消化液會回流到管道。這種回流同時也阻止了膽汁的正常排泄。科學家們還不確定到底是胰液還是濃縮的膽汁增加了患膽囊癌的機會。
7、年齡：
患上膽囊癌的病人大都在70歲左右。
8、家族史：
膽囊癌可以在家族遺傳，家族史能增加膽囊癌的機率，但是這種危險性還是很低，因為這種疾病很少見。
9、性別：
在美國，女性膽囊癌的患病率大約是男性的兩倍。在女性中，膽結石和膽囊炎這兩個重要的危險因素比男性更常見。
10、肥胖：
膽囊癌病人通常比正常人體重增加或者肥胖。
11、種族：
美洲土族人，特別是美國西南部和墨西哥裔美國人患膽囊癌的比率都較高。他們比其他種族人更容易得膽囊癌。
中醫認為膽囊癌可由外感濕熱、內傷優怒、嗜肥酗等因素引起。
1、感受濕邪 外感濕熱，內客于膽，肝膽疏泄失職，膽氣郁結不暢，膽液不得下泄，以，以致濕熱不能排除，從而蘊結成毒，日久生成癌。
2、內傷憂愁 憂怒太過，內傷肝膽，肝膽疏泄失職，膽氣郁而不行，肝血瘀滯不散，日久結成癌。
3、嗜肥酗酒 偏食肥膩之食，經常過量飲酒，肥則滯陽生熱，酒能傷陰化熱，熱邪蘊遏成毒，熱毒內攻于膽，膽毒結聚不散，從而生成癌。